Imunodeficiência

A integridade do sistema imune é essencial para a defesa contra os microorganismos infecciosos e seus produtos tóxicos, e para a sobrevivência de todos os indivíduos. Os defeitos em um ou mais componentes do sistema imune podem induzir doenças graves, às vezes fatais, que são coletivamente designadas como imunodeficiências.
As imunodeficiências são classificadas em primárias e secundárias. As primeiras são originadas de casos que envolvem problemas genéticos, enquanto as segundas resultam de defeitos secundários relacionados à doenças infecciosas ou parasitárias, doenças auto-imunes, desnutrição, neoplasias linfóides , etc... .

As Imunodeficiências congênitas ou primárias são defeitos gênicos que resultam em um aumento da suscetibilidade às infecções e que é freqüentemente manifestada na primeira ou na segunda infância, mas algumas vezes clinicamente detectadas na vida mais tardia.
As Imunodeficiências adquiridas ou secundárias desenvolvem-se em conseqüência à desnutrição, cânceres disseminados, tratamento com imunosupressores, ou infecção das células imunocompetentes, mais particularmente pelo HIV.
Imunodeficiências primárias
1- Imunodeficiências B
· Hipogamoglobulinemias
2- Imunodeficiências T
· Aplasia tímica (Síndrome de Di George)
3- Imunodeficiências Combinadas T e B
· Agamaglobulinemia
· Hipogamoglobulinemia
Imunodeficiência secundária
· Infecções virais

Características gerais das Imunodeficiências

A conseqüência principal da Imunodeficiência é um aumento da suscetibilidade às infecções. A deficiência da imunidade humoral geralmente resulta em maior propensão para bactérias piogênicas, enquanto que as falhas da imunidade celular resultam em infecções por todas as classes de microorganismos.
Os pacientes com Imunodeficiências têm também tendências para certos tipos de cânceres, muitos dos quais são provocados por vírus oncogênicos. Geralmente observado nas Imunodeficiências de células T, porque estas células desempenham um papel importante na vigilância contra tumores.
As Imunodeficiências são, clinica e patologicamente, heterogêneas.
Defeitos Primários dos Linfócitos B e da Produção de Anticorpos
As anormalidades congênitas do desenvolvimento e função dos linfócitos B resultam em deficiente produção de anticorpos.
Clinicamente, estes distúrbios são caracterizados pelas infecções recorrentes por bactérias piogênicas encapsuladas, tais como pneumococos, estreptococos, meningococos e Haemophilus influenzae. Estas bactérias freqüentemente causam otite, sinusite, pneumonia, meningite, osteomielite, artrite séptica e septicemia generalizada. Além disso, os pacientes são susceptíveis a certas infecções, tais como a poliomielite adquirida por vacina, as infecções do sistema nervoso central por ecovírus e enterovírus, e a hepatite B severa.
Nas deficiências de anticorpos, a anormalidade primária poderá estar em diferentes estágios da maturação das células B ou nas respostas dos linfócitos B maduros à estimulação antigênica. A função anormal das células T auxiliares poderá também resultar em produção deficiente de anticorpos.

Imunodeficiência Comum Variável

Este grupo de distúrbios heterogêneos que é definido pela presença de hipogamaglobulinemia, perturbação das respostas de produção de anticorpo às infecções e às vacinas, e maior incidência de infecções. O diagnóstico é, em geral, feito por exclusão de outras doenças de imunodeficiência primária. A apresentação e a patogenia são, como o nome sugere, altamente variáveis.
Defeitos primários nos linfócitos T
Defeitos severos na maturação das células T, tais como a síndrome de DiGeorge. Podemos relacionar maior número de síndromes clínicas de Imunodeficiências a defeitos primários na ativação e na função dos linfócitos T. A maioria destes defeitos induz a uma perturbação das reações imunes mediadas pelas células e manifestadas por aumento da suscetibilidade às infecções por vírus, fungos, bactérias intracelulares e protozoários.
As Imunodeficiências de células T são diagnosticadas pela diminuição do número destas células no sangue periférico, pelas respostas proliferativas anormalmente baixas aos ativadores policlonais das células T.
Síndrome de DiGeorge (Hipoplasia Tímica)
Esta deficiência seletiva de linfócitos T é devida a uma malformação congênita que resulta no desenvolvimento defeituoso da terceira ou quarta bolsas faríngeas. Estas estruturas dão origem ao timo e às glândulas paratireóides entre seis e oito semanas de gestação e ao arco aórtico e porções dos lábios com 12 semanas. Conduzem à Síndrome de DiGeorge parcial ou completa, manifestada por agenesia ou hipoplasia do timo (induzindo à deficiência da imunidade celular), ausência das glândulas paratireóides (causando homeostase anormal do cálcio e rigidez muscular ou tetania), desenvolvimento anormal dos grandes vasos e deformidades faciais.
A hipopalsia do timo induz a uma maturação defeituosa de todos os linfócitos T, motivo pelo qual estes estão em número grandemente reduzido ou ausentes no sangue periférico.
A doença pode ser corrigida pelo transplante de timo fetal ou pelo transplante de medula óssea com HLA idêntico, usando-se uma medula que não tenha tido depleção de células T maduras. Entretanto, isto não é em geral necessário, porque a função das células T tende a melhorar com o decorrer da idade e quase sempre está normal aos cinco anos. Isto provavelmente se passa devido à presença de algum tecido tímico ou porque tecidos extratímicos assumem a função de amadurecer as células.
Um exemplo de Imunodeficiência de células T devida a desenvolvimento anormal do timo em animais é o camundongo nude (nu ou atímico). Estes animais têm um defeito hereditário das células epiteliais da pele que induz a uma ausência de pêlos e do revestimento da terceira e quarta bolsas faríngeas, causando hipoplasia tímica. O distúrbio é devido a mutações em um gene do cromossomo 1 que codifica um fator de transcrição, aparentemente, necessário para o desenvolvimento das células epiteliais. É herdado de modo recessivo.

Imunodeficiências Combinadas (defeitos mistos de células B e T)

Imunodeficiências Combinadas afetam os compartimentos das células B e T. Estas doenças podem ser o resultado de anormalidades primárias no desenvolvimento das células B e T, ou no desenvolvimento das células T com defeitos secundários sobre a função da célula B.
Imunodeficiências Combinadas Severas
O designativo "imunodeficiência combinada severa" (SCID) é aplicado a um grupo heterogêneo de distúrbios caracterizados por desenvolvimento ou função defeituosa dos linfócitos B e T, linfopenia profunda e deficiência da imunidade humoral e celular. Alguns tipos de SCID são caracterizados por uma falta completa de linfócitos B e T, enquanto que outros apresentam poucos ou nenhum linfócito T e numero relativamente normal de linfócitos B. Estes distúrbios manifestam-se dentro do primeiro ano de vida com candidíase oral, diarréia crônica, bloqueio do desenvolvimento e, no final, infecções graves por bactérias, vírus, fungos, protozoários ou outros organismos.
A transmissão da SCID pode ser autossômica recessiva ou recessiva ligada ao X. Cerca de 40 % dos casos são herdados de modo autossômico recessivo.
A forma mais grave da SCID é a disgenesia reticular. Esta doença é caracterizada pela ausência de linfócitos T e B e de células mieloides tais como os granulocitos, e é presumivelmente devida a um defeito a nível das células indiferenciais pluripotentes hematopoiéticas. Esta doença é muito rara, e não está esclarecida sua base molecular nem seu modo de herança.

Abordagem Terapêutica para as Imunodeficiências Congênitas

A terapia de escolha para os distúrbios congênitos dos linfócitos é a substituição do gene defeituoso nas células precursoras auto-renovadoras. No momento presente, este objetivo persiste distante para a maioria das Imunodeficiências humanas, apesar dos consideráveis esforços. Os principais obstáculos a este tipo de terapia gênica são: (1) nossa impossibilidade de identificar e purificar as células indiferenciadas pluripotentes auto-renovaveis, que são o alvo ideal para a introdução do gene de reposição, e (2) a falta de um método de introdução de genes, como na infecção retroviral. Entre os agentes que se comprovam úteis como terapia de substituição estão:
1- As misturas de gamaglobulinas são grandemente valiosas para os pacientes agamaglobulinêmicos e têm sido salvadoras da vida de muitos meninos com agamaglobulinemia ligada ao X.
2- O transplante de medula óssea é atualmente o tratamento de escolha por varias Imunodeficiências e tem sido bem sucedido da SCID.

Vírus da Imunodeficiência Humana e a Síndrome da Imunodeficiência Adquirida

A Síndrome da Imunodeficiência Adquirida foi primeiramente descrita na década de 80, caracterizada por profunda imunossupressão com diversas características clinicas, incluindo infecções oportunistas, processos malignos, perda da massa muscular e degeneração do sistema nervoso central. A AIDS é membro de um grupo de síndromes clinicas causadas por um retrovírus, o vírus da Imunodeficiência humana (HIV). O HIV infecta primariamente as células que expressam CD4, incluindo as células T auxiliares e os macrófagos.
Ciclo vital do vírus
Ocorre infecção pelo HIV quando as partículas virais no sangue, no sêmen ou em outros líquidos corporais de um individuo infectado ligam-se às células de outro indivíduo.
Uma vez que o vírus do HIV penetra na célula, as enzimas do complexo nucleoproteico do interior da célula tornam-se ativas e tem inicio o ciclo da reprodução viral. A região central do vírus rompe-se, o genoma do RNA é transcrito na forma de DNA de dupla fita pela transcriptase reversa viral e o DNA penetra no núcleo. A integrase viral também entra no núcleo e catalisa a integração do DNA viral no genoma celular do hospedeiro. Há evidencia de que o evento de integração é potencializado por uma concomitante ativação das células T pelos antígenos ou pelos superantígenos. A forma integrada do DNA do HIV é chamada provírus.
Imunologia da Infecção pelo HIV
A evolução clinica da infecção pelo HIV reflete uma inter-relação complexa dos efeitos do vírus sobre a função das células imunocompetentes e a resposta imune do hospedeiro ao vírus.
Transmissão do HIV e Epidemiologia da AIDS
Os principais determinantes das características da AIDS são os modos de transmissão do HIV de um indivíduo para outro. O vírus é transmitido por três rotas principais.
1- O contato sexual íntimo é o modo mais freqüente de transmissão, seja entre parceiros homossexuais masculinos ou entre casais heterossexuais. O vírus está presente no sêmen e ganha acesso ao parceiro anteriormente não-infectado através da mucosa retal ou vaginal traumatizada. Poderá também ocorrer transmissão da mulher infectada para o homem.
2- A inoculação do receptor com o sangue ou produtos sangüíneos infectados é o segundo modo mais freqüente de infecção pelo HIV. As agulhas compartilhadas pelos usuários de drogas intravenosas respondem pela maioria dos casos desta forma de transmissão. Os pacientes infectados por estes modos podem depois infectar outros indivíduos pelo contato sexual. Com o advento da triagem laboratorial de rotina, o transfusão de sangue ou de produtos sangüíneos, no campo clinico responde por uma parte muito pequena de transmissão do HIV.
3- A transmissão do HIV da mãe para o filho responde pela maioria dos casos pediátricos de AIDS. Isto ocorre mais freqüentemente in útero ou durante o parto, e a transmissão através do leite humano é também possível.
Os principais grupos de risco para o desenvolvimento da AIDS nos Estados Unidos incluem os homens homossexuais ou bissexuais, os usuários de drogas intravenosas, os parceiros heterossexuais dos membros de outros grupos de risco e os neonatos de mãe infectadas. Existe um pequeno aumento de risco de infecção entre o pessoal da saúde. Na África, a vasta maioria das infecções pelo HIV ocorre por transmissão sexual de um parceiro heterossexual para outro, sem nenhum fator de risco identificável.
Outras Imunodeficiências Adquiridas
Globalmente, Imunodeficiências adquiridas causadas por outros fatores afora a infecção pelo HIV são ainda mais comuns do que a AIDS. Estes estados de Imunodeficiência caem em duas categorias etiológicas gerais. Primeira, a imunossupressão pode ocorrer como uma complicação biológica de outro processo que causa doença. Segunda, as chamadas Imunodeficiências Iatrogênicas podem se desenvolver como complicação de terapia para outras doenças.
As doenças nas quais a Imunodeficiência é um elemento de complicação comum incluem desnutrição, neoplasias e infecções. A desnutrição protéico-calórica é extremamente comum nos países em desenvolvimento e é acompanhada de perturbação da imunidade celular e humoral a microorganismos. Grande parte da morbidade e da mortalidade que afeta as pessoas desnutridas é devida a infecções. A base desta Imunodeficiência não está bem definida, porém é razoável supor que os distúrbios metabólicos globais nestes indivíduos, causados por entrada deficiente de proteínas, gorduras, vitaminas e minerais, poderão afetar desfavoravelmente a maturação e a função das células do sistemas imune.
Os pacientes de câncer avançado e disseminado são, muitas vezes, suscetíveis a infecções devido a perturbação das respostas imunes celulares e humorais a uma variedade de microorganismos. Os tumores da medula óssea, incluindo os cânceres metastáticos para a medula e as leucemias que se originam na medula, podem interferir no crescimento e desenvolvimento normal dos linfócitos. Alternativamente, os tumores podem produzir substâncias, tais como a TGF-ß, que interfiram com o desenvolvimento e a função dos linfócitos. Um exemplo de Imunodeficiência associada a doença maligna é a perturbação da função da célula T comumente observada em pacientes com um tipo de linfoma chamado doença de Hodgkin.

As Imunodeficiências são causadas por defeitos adquiridos ou congênitos presentes em linfócitos, fagócitos e outros mediadores da imunidade inata e específica. Estas doenças são associadas com um aumento na suscetibilidade a infecções. Os pacientes com Imunodeficiências freqüentemente mostram um incidência aumentada de cânceres e de doenças auto-imunes.
Imunodeficiências congênitas (ou primárias) são causadas por defeitos nos linfócitos B ou T, ou em ambos.
A imunodeficiência Comum Variável é mais freqüentemente devida a um defeito intrínseco na secreção de Ig por células B maduras frente a uma estimulação antigênica.
A Síndrome de DiGeorge, a Imunodeficiência melhor definida, é causada por uma anormalidade no desenvolvimento do timo. Isto resulta em falha da maturação da célula T. Muitas doenças raras são atribuídas a defeitos nos genes que codificam moléculas necessárias para a ativação das células T ou para a apresentação de antígenos para a célula T. As Imunodeficiências combinadas severas constituem um grupo de distúrbios com defeitos no desenvolvimento ou funcionamento de linfócitos B ou T. Alguns casos são devidos a deficiências herdadas ligadas ao cromossomo X da cadeia Y comum do receptor para citocina e alguns casos são devidos a deficiências autossômicas recessivas de enzimas, tais como a adenosina deaminase, que estão envolvidas com o metabolismo de prurinas.
A AIDS é uma Imunodeficiência severa de células T causada pela infecção pelo HIV. Este vírus tem um tropismo por linfócitos T CD4+, levando a uma depleção destas células principalmente por meio de lise direta e possivelmente por outros mecanismos indiretos que levam a morte, maturação defeituosa ou função anormal de células T não infectadas.
As infecções causadas por um número de microorganismos oportunistas incluindo Pneumocystis Carinii , micobactéria e vários fungos e vírus. Alem disso, os pacientes apresentam uma incidência aumentada de tumores, particularmente o EBV, e estes pacientes freqüentemente desenvolvem uma encefalopatia, por um mecanismo ainda não completamente compreendido.
As Imunodeficiências adquiridas são também associadas com má nutrição, cânceres disseminados e uso de imunossupressores usados em terapia para rejeição de transplante ou para doenças auto-imunes.

REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS

BREI, Oto. Microbiologia e Imunologia, São Paulo; 23a ed.,1984, Melhormentos.
CALICH, Garcia. Imunologia Básica, São Paulo; 1988, Livraria Editora Artes Médicas.
ABBAS, Abul K. et al. Imunologia Celular e Molecular, São Paulo; 3a ed., 2000, Revinter.

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